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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

在新时代新征程上一刻不停推进全面从严治党******

在新时代新征程上一刻不停推进全面从严治党

——习近平总书记在二十届中央纪委二次全会上的重要讲话在广大干部群众中引发强烈反响

　　习近平总书记在二十届中央纪委二次全会上的重要讲话，充分肯定党的十八大以来全面从严治党取得的伟大成就，为新时代新征程上一刻不停推进全面从严治党、深入推进新时代党的建设新的伟大工程指明了前进方向，在各地干部群众中引发强烈反响。

　　大家表示，要深入学习贯彻习近平总书记重要讲话精神，全面贯彻落实党的二十大精神，深刻领悟“两个确立”的决定性意义，进一步增强“四个意识”、坚定“四个自信”、做到“两个维护”，以永远在路上的坚韧和执着，坚定不移全面从严治党，奋力谱写全面建设社会主义现代化国家新篇章。

　　发扬彻底的自我革命精神

　　“新时代十年，党中央把全面从严治党纳入‘四个全面’战略布局，刀刃向内、刮骨疗毒，猛药祛疴、重典治乱，使党在革命性锻造中变得更加坚强有力。”聆听习近平总书记对新时代全面从严治党成就作出的深刻总结，江苏省镇江市丹徒区世业镇的老党员崔荣海心潮澎湃、倍感振奋。

　　2014年12月，习近平总书记在世业镇考察时，崔荣海紧握总书记的手说：“您是腐败分子的克星，全国人民的福星！”正是在这次考察中，习近平总书记首次提出“全面从严治党”，“四个全面”战略布局完整提出。

　　“习近平总书记在讲话中强调发扬彻底的自我革命精神，就是在警醒我们管党治党丝毫不能松懈、一刻不能放松。”这几天，崔荣海定时收看了《永远吹冲锋号》专题片。他表示，新时代十年，全面从严治党成效显著，我们要继续推进反腐败工作，永不止步！

　　春节临近，江西省上饶市纪委监委机关一间会议室内，来自市纪委监委和当地财政、审计等部门的检查组同志正在讨论如何开展节日期间的明察暗访。

　　“我们以作风建设为切入口推进全面从严治党，坚持党性党风党纪一起抓，以自我革命精神进一步推动实现看得见摸得着的作风之变。”上饶市纪委书记、市监委主任陈冰说，中央八项规定出台已十年多，要牢记习近平总书记提出的“常抓不懈、久久为功，直至真正化风成俗”的重要要求，推进作风建设常态化长效化，使新时代共产党人的“金色名片”越擦越亮。

　　唯有永葆自我革命精神，方能解决大党独有难题。

　　“新时代十年革命性锻造，我们党找到了自我革命这一跳出治乱兴衰历史周期率的第二个答案，成功开拓了党长期执政之道、强党强国之道，始终保持旺盛生机活力。”中央党校（国家行政学院）马克思主义学院党总支专职副书记、研究员薛伟江说。

　　他表示，习近平总书记深刻分析了大党独有难题的形成原因、主要表现和破解之道，体现了我们党对所处历史方位、肩负使命任务、面临复杂环境的清醒认识，充分彰显了新时代中国共产党人对党的根本性质和党情国情发展变化的深刻把握，必须认真学习领会。

　　深化对自我革命规律的认识

　　习近平总书记强调，要坚持内容上全涵盖、对象上全覆盖、责任上全链条、制度上全贯通，进一步健全全面从严治党体系，使全面从严治党各项工作更好体现时代性、把握规律性、富于创造性。

　　“这是在党的二十大报告提出健全全面从严治党体系后，习近平总书记围绕这项工作作出的新部署。”武汉大学马克思主义学院副院长简繁表示，构建全面从严治党体系，要在“全面”上下功夫，使各领域相互协同、各环节紧密衔接，同时把“严”的要求贯彻实际工作全过程全方面，做到真管真严、敢管敢严、长管长严。

　　健全全面从严治党体系，需要坚持制度治党、依规治党。

　　业务部门负责人和业务骨干轮流上台当“教员”，深入解读本部门履职尽责所涉及的党纪法规，主要领导和班子成员带头当“学生”，不时提问交流……在贵州省纪委监委，这样的常态化学法学规活动2022年以来已举办10期。

　　“通过这些活动，我们能更加全面深刻理解党纪法规，学法懂法用法守法，加深对自我革命规律的认识，努力以治理的理念、系统的观念、辩证的思维开展工作。”贵州省纪委监委第四监督检查室副主任缪凡说。

　　“必须进一步加强基层党支部建设，让全面从严治党更好向基层延伸。”河北省廊坊市永清县韩村镇南石村党支部书记兼村委会主任王长伦说，作为“全链条”上的基层一环，要以身作则规范村务管理，在乡村振兴工作中加深对党的建设规律的认识，以实际行动杜绝损害群众利益的“微腐败”。

　　把自己摆进去、把职责摆进去、把工作摆进去，纪检监察机关不断深化对管党治党规律、反腐败斗争规律的认识，探索健全全面从严治党体系。

　　近日，河南省漯河市临颍县纪委监委采取“分批轮训”的方式，淬炼基层办案力量，推动一线纪检监察干部不断“充电赋能”。

　　“我们要认真领会习近平总书记重要讲话精神，不断探索新途径、新方法，让一线纪检队伍在实践中深化对自我革命的规律性认识，进一步增强法治意识、程序意识、证据意识，不断提高纪检监察工作规范化、法治化、正规化水平。”临颍县纪委书记、县监委主任黄卫平说。

　　以党的自我革命引领社会革命

　　2023年是全面贯彻落实党的二十大精神的开局之年。习近平总书记在二十届中央纪委二次全会上指出，“要以有力政治监督保障党的二十大决策部署落实见效”“要推动完善党中央重大决策部署落实机制，以有力有效日常监督促进各项政策落实落地”。

　　连日来，云南省普洱市对2022年度落实全面从严治党主体责任进行年终“盘点”，就学习宣传贯彻党的二十大精神、履行管党治党责任等履职情况，对全市10县区、75个市级部门党政“一把手”进行“一对一”监督谈话。

　　党中央有部署，纪检监察见行动。

　　普洱市纪委书记、市监委主任齐晓勇说，要加强政治监督，在具体化、精准化、常态化上下更大功夫，督促全市各级各单位把党的二十大提出的重大战略，落实到责任清单、任务清单、措施清单、成效清单上，促进各级“一把手”知责担责，确保党中央决策部署条条落实、件件落地、事事见效。

　　浙江省宁波市北仑大榭岛上，位于海平面以下90—150米的“百地年200万方丙烷地下洞库”项目近日完成地下主洞库的开挖作业，整体建成后将大幅增加液化石油气仓储、中转能力。

　　“这些重大项目的落地落细，得益于当地纪委监委实行专项监督，聚焦责任、政策、资金、干部作风落实等重点强化监督。”宁波经济技术开发区自贸区政策法规局副局长、党组成员裘锡军表示，未来更需找准找实服务保障新时代新征程党的使命任务的切入点、着力点，一刻不停推进全面从严治党，以高质量党建引领高质量发展，让这片开放热土不断迸发新活力。

　　全面从严治党，必须抓基础、强基层。

　　天津市西青区精武镇格调松间社区党支部书记、居委会主任王丽认为，社区基层党组织要切实发挥主导作用，打通政策贯彻执行中的堵点淤点难点，了解群众急难愁盼，让居民话有地方说、理有地方讲，努力打通服务群众的“最后一公里”。

　　延河之畔，宝塔山下。“初心永驻 使命相继——建党精神 延安精神 红旗渠精神联展”在延安革命纪念馆拉开序幕，以珍贵历史照片和厚重文物，激励广大党员、干部奋进新征程、建功新时代。

　　“我们要不折不扣落实好习近平总书记‘三个区分开来’重要要求，把严管厚爱贯穿于干部队伍建设全过程，不断健全完善正向激励体系，为新征程上干事创业的‘闯将’撑腰鼓劲。”陕西省延安市委组织部常务副部长高志旺表示，要牢记“三个务必”，深入推进新时代党的建设新的伟大工程，为全面建设社会主义现代化国家开好局起好步提供坚强保障，以永不懈怠的精神状态和一往无前的奋斗姿态，向着新的奋斗目标勇毅前行。

　　（新华社北京1月11日电 新华社记者）

　　《光明日报》（ 2023年01月12日 01版）

　　（文图：赵筱尘 巫邓炎）